Препараты от кандидоза

Candida albicans является наиболее распространенным грибковым патогеном и организмом, ответственным за большинство локализованных грибковых инфекций у людей. Пациенты с нарушенным иммунитетом, например, больные СПИДом или страдающие нейтропенией в результате терапии рака, имеют особый риск развития инфекций C. albicans, которые могут стать системными.

Какие препараты используются в лечении кандидоза

Для лечения кандидоза часто используют такие препараты, как флуконазол и итраконазол.

Флуконазол (перорально активный триазольный агент) хорошо зарекомендовал себя как вариант лечения первой линии как для локализованных, так и для системных инфекций C. albicans.

Итраконазол до недавнего времени (другой триазол) был доступен только в виде капсул с высокой степенью липофильности, с плохой и переменной абсорбцией, и поэтому его применение было ограниченным. Раствор с улучшенным всасыванием, полученный в результате сочетания итраконазола с носителем гидроксипропил-β-циклодекстрина, был недавно разработан и в настоящее время проходит клиническую оценку.

В этой статье мы сравним фармакокинетику флуконазола, капсул итраконазола и раствора итраконазола, а также оценим их эффективность, безопасность и роль в лечении инфекций C. albicans. Будет рассмотрено их применение у детей, пожилых людей и пациентов с нарушенным иммунитетом.

Фармакокинетика

Флуконазол

Взрослые. Флуконазол растворим в воде и доступен в пероральных капсулах, растворах для перорального применения и в растворах для внутривенного введения на основе физиологического раствора. Все препараты обладают предсказуемой фармакокинетикой. При пероральном приеме флуконазол быстро абсорбируется, а пиковые уровни в плазме происходят через 1-3 часа после приема.

На всасывание не влияет пищевая или желудочная кислотность, а пиковые концентрации в плазме пропорциональны дозе в широком диапазоне (25–400 мг). Исходное соединение является активным и имеет период полувыведения из плазмы около 30 часов.

Биодоступность стабильно высока (приблизительно 90%), а распространение в участках тела и тканях происходит широко и быстро. Этот фармакокинетический профиль флуконазола обеспечивает удобство дозирования один раз в день и лечение как локализованных, так и системных инфекций C. albicans.

Особые группы пациентов. Объем распределения и клиренс флуконазола у детей выше, чем у взрослых; поэтому для молодых пациентов необходима относительно высокая доза флуконазола в мг / кг. Для детей в возрасте старше 4 недель дозировка один раз в день. Новорожденные (в возрасте до 4 недель) медленно выводят флуконазол, поэтому желательно менее частое введение. Иммунный статус не влияет на фармакокинетику флуконазола ни у взрослых, ни у детей.

Итраконазол

Взрослые. Итраконазол является липофильным агентом, поэтому его абсорбция плохая и изменчивая. Капсулы итраконазола следует принимать во время еды, так как их растворимость в воде (и, следовательно, абсорбция) улучшается при падении рН в желудке.

Поглощение ниже, когда капсулы итраконазола вводят вместе с H ₂ — блокаторами. Вследствие своей липофильности итраконазол не обнаружен в жидкостях организма, таких как спинномозговая жидкость, глазные жидкости и слюна, но во многих органах и тканях (кожа, легкие, почки, печень, жир, селезенка, мозг, мышцы, кости) концентрация препарата превышает соответствующую концентрацию в плазме в 1,5–20 раз.

Клинические испытания показали, что концентрации итраконазола остаются высокими в коже и ногтях после лечения дерматомикоза или онихомикоза в течение до 2 недель и 3 месяцев, соответственно, после окончания терапии.

Композиция раствора итраконазола была разработана недавно, чтобы улучшить его растворимость в воде и, таким образом, улучшить и минимизировать изменения в абсорбции. Раствор содержит итраконазол 10 мг / мл. Лишь несколько небольших исследований оценивали фармакокинетику раствора итраконазола, но имеющиеся данные свидетельствуют об общем улучшении абсорбции и биодоступности по сравнению с составом капсулы. У здоровых добровольцев биодоступность итраконазола из раствора была на 30% выше, чем из капсул.

Особые группы пациентов. Ни в одном опубликованном исследовании не изучалась фармакокинетика препарата итраконазола у детей или пожилых людей. Изменения в абсорбции итраконазола из капсул особенно заметны у пациентов с нарушенным иммунитетом, которые часто испытывают снижение функции желудка, гипокислоту и мукозит. Более высокое поглощение итраконазола из раствора, чем из капсул, наблюдалось в небольших исследованиях пациентов с нейтропенией вследствие химиотерапии до трансплантации аутологичного костного мозга и СПИДа; широких врачебные разногласия, тем не менее, остались.

Эффективность

Флуконазол

Флуконазол обладает превосходной активностью in vitro против C. albicans. Флуконазол также может быть эффективным в отношении некоторых не-Albicans Candida видов, в том числе Candida parapsilosis , Candida tropicalis и Candida glabrata , хотя могут быть необходимы более высокие дозы.

Флуконазол эффективен против инфекций C. albicans в широком диапазоне участков тела и тканей, независимо от иммунного статуса пациента. Показания у взрослых включают кандидоз влагалища, слизистую оболочку^, системный кандидоз. Профилактическое введение флуконазола может быть полезным у пациентов, которым грозит риск грибковых инфекций вследствие нейтропении после химиотерапии или лучевой терапии.

Экспериментальные доказательства и сообщения о клинических случаях предполагают, что профилактика флуконазолом может быть полезна для профилактикиэндокардита, ассоциированного с C. albicans.

Флуконазол подходит и эффективен для применения у детей, но следует внести соответствующие корректировки дозы в мг / кг. В пожилом возрасте следует использовать нормальные схемы дозировки для взрослых, если нет признаков почечной недостаточности. В случае с почечной недостаточностью никакие корректировки в терапии единственной дозы не требуются; для терапии с большим количеством доз следует либо увеличить интервал между дозами, либо уменьшить дневную дозу.

Итраконазол

Итраконазол обладает активностью in vitro против большего числа видов Candida, чем флуконазол.

Итраконазол в капсулах. Капсулы итраконазола эффективны и показаны для лечения ряда локализованных и системных грибковых инфекций у взрослых, независимо от их иммунного статуса. К ним относятся вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротоглотки. Из-за своей липофильности итраконазол накапливается в ногтях. Состав капсулы эффективен при лечении онихомикоза.

Капсулы итраконазола можно использовать в качестве поддерживающей терапии у пациентов со СПИДом и в качестве профилактики до ожидаемой нейтропении, но, поскольку всасывание часто нарушается, следует проводить мониторинг крови и, при необходимости, дозу увеличивать.

Итраконазол в растворе. Большинство исследований, посвященных изучению эффективности раствора итраконазола, проводились у пациентов с нарушенным иммунитетом.

Два больших сравнительных исследования с флуконазолом были у ВИЧ-положительных пациентов с пероральным ( n = 244) или ротоглоточным ( n = 190) кандидозом: 14-дневный раствор итраконазола был по меньшей мере так же эффективен, как флуконазол, для достижения клинического результата (≥87%).

В другом исследовании участвовало 126 пациентов с ослабленным иммунитетом при кандидозе пищевода. Раствор итраконазола и флуконазол привели к клиническому результату в 94% и 91% случаев соответственно.

Сравнительное исследование, в котором изучалось профилактическое использование раствора итраконазола и флуконазола у 445 пациентов, которые, как ожидали, были нейтропеническими после химиотерапии, продемонстрировало, что оба средства предотвращают грибковые инфекции в большинстве случаев (> 97%).

В настоящее время раствор итраконазола в дозе 200 мг или 100 мг в сутки в течение 1 недели, повторяемый при необходимости, показан исключительно для лечения орального и пищеводного кандидоза у ВИЧ-инфицированных или у взрослых с ослабленным иммунитетом.

Нет данных о пригодности раствора итраконазола для применения у детей и пожилых людей. Как и в случае капсульного препарата, раствор итраконазола не следует регулярно использовать у этих пациентов.

Лечение пациентов, не восприимчивых к флуконазолу

Появление устойчивости к противогрибковым препаратам, по-видимому, не является проблемой при их кратковременном применении. Однако длительное использование флуконазола в качестве профилактики и лечения рецидивирующего орального кандидоза у пациентов со СПИДом привело к увеличению числа зарегистрированных случаев резистентности к флуконазолу.

В большинстве случаев термин «резистентность» использовался для описания невосприимчивости к обычным дозам флуконазола (а не к классической микологической резистентности).

Для лечения пациентов, которые не реагируют на обычные дозы флуконазола, доступен ряд вариантов. Более высокие дозы флуконазола были опробованы и признаны успешными. Кроме того, большинство пациентов, которые не реагируют на флуконазол, остаются восприимчивыми к противогрибковым средствам широкого спектра действия.

До настоящего времени было всего несколько сообщений о невосприимчивости к итраконазолу среди пациентов с инфекцией C. albicans. Относительно небольшое количество таких сообщений может отражать тот факт, что итраконазол был назначен в гораздо меньших дозировках, чем флуконазол.

Предостережения

Флуконазол

Флуконазол обычно хорошо переносится в широком диапазоне доз. Частота побочных эффектов низка, а симптомы, как правило, легкие и не требуют прекращения терапии. Наиболее распространенные побочные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом (тошнота, дискомфорт в животе, рвота, диарея). Другие включают головную боль и сыпь, но они встречаются редко (частота <2%). Переносимость высока даже в особых группах пациентов, включая детей и тяжело больных пациентов со СПИДом или раком.

Высокие дозы флуконазола (до 800 мг / день) хорошо переносятся при лечении пациентов с ослабленным иммунитетом и тяжелыми системными микозами. Было показано, что дозы до 1600 мг флуконазола хорошо переносятся в исследованиях больных СПИДом с гистоплазмозом и криптококковым менингитом.

В редких случаях, особенно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, такими как СПИД и рак, наблюдались нарушения печеночных, почечных, гематологических и других биохимических функциональных проб, но клиническая значимость и связь их с лечением неясны.

В очень редких случаях обследования пациентов, которые умерли от тяжелого основного заболевания и получили многократную дозу флуконазола, выявили печеночный некроз.

Итраконазол

Как и флуконазол, наиболее часто встречающимися побочными эффектами, связанными с итраконазолом, являются желудочно-кишечный тракт (боль в животе, тошнота и рвота, диспепсия). Другие побочные эффекты включают головокружение, зуд и головную боль. Из-за риска кратковременного увеличения печеночных ферментов итраконазольные капсулы не подходят для лечения инфекций у пациентов с повышенными уровнями ферментов печени. В тех случаях, когда назначается длительное (> 1 месяца) лечение, следует проводить мониторинг ферментов печени.

Для раствора итраконазола доступны только ограниченные данные по безопасности. Сравнительные исследования раствора итраконазола и флуконазола показали сходные типы и частоту побочных эффектов, но более высокую частоту абстиненции с раствором итраконазола.

У ВИЧ-положительных пациентов с оральным или ротоглоточным кандидозом прекращение лечения в результате нежелательных явлений произошло только у 1 из 60 пациентов, получавших флуконазол, но у 7 из 119 пациентов, получавших итраконазол перорально. Подобные типы (тошнота, рвота, диарея и сыпь) и частота нежелательных явлений были также замечены после итраконазола или профилактики флуконазола у 445 пациентов с нейтропенией.

При улучшенном всасывании перорального раствора итраконазола возможно, что максимальная переносимая доза может быть ниже, чем доза капсульного препарата, и следует иметь в виду, что при высоких дозах β-циклодекстрины могут вызывать истощение мембранных компонентов, тем самым воздействуя на слизистую желудка при длительном воздействии.

Опыт применения раствора итраконазола в дозе более 400 мг / день ограничен: ни одно опубликованное исследование не установило максимальный предел для нового препарата. Небольшое клиническое исследование показало, что 600 мг / день может быть близким к верхнему пределу капсул итраконазола: пациенты начали испытывать побочные эффекты, такие как недостаточность надпочечников, гипертония и гинекомастия на этом уровне

Другие соображения

Форма выпуска

Флуконазол выпускается в виде капсул для перорального применения, растворов с приятным вкусом и внутривенных растворов на основе физиологического раствора; все хорошо переносятся. Имеются неподтвержденные данные о том, что пациенты отказываются от раствора итраконазола, особенно после того, как ослабевают какие-либо симптомы оральной молочницы и восстанавливаются вкусовые ощущения: это говорит о неприятном вкусе.

Стоимость

Важным преимуществом флуконазола перед итраконазолом является его стоимость.

Выводы

Флуконазол остается противогрибковым средством первой линии для лечения инфекции C. albicans, из-за его хорошо известного профиля эффективности и безопасности. Он пригоден для применения у детей, пожилых людей и пациентов с нарушенным иммунитетом. У него разнообразные формы выпуска и сравнительно низкая стоимость.

Вследствие своей липофильности итраконазол является подходящим выбором для лечения ногтей и кожных инфекций. Хотя иногда встречается невосприимчивость к обычным дозам флуконазола (чаще всего при профилактике и лечении рецидивирующего орального кандидоза у пациентов со СПИДом), есть доказательства того, что более высокие дозы могут быть успешными.

Если флуконазол не помогает, то противогрибковый итраконазол с более широким спектром действия представляется разумным выбором в качестве альтернативы. Хотя некоторые кандидозные инфекции, проявляющие устойчивость к флуконазолу, также устойчивы к итраконазолу, часть остается восприимчивой.

Предварительные данные дают возможность предполагать, что раствор итраконазола имеет более благоприятный фармакокинетический профиль по сравнению с его капсульной композицией, что связано с его биодоступностью. Однако необходимы дальнейшие исследования для установления фармакокинетики раствора итраконазола у детей и пожилых людей, а также для полного определения его клинической полезности относительно флуконазола.